院長ブログ

　歯周病がアルツハイマー病の発症と関係する可能性があることに言及しよう。昨日、書いたように、アルツハイマー病患者の中枢神経では炎症反応が亢進していて、それがアルツハイマー病の病態形成に重要に関与していると考えられている。

　ところで、歯周病患者の歯周組織では炎症性サイトカインの産生亢進が認められるとともに、血中のCRP、TNF-α、IL-6等の炎症性サイトカインのレベルが上昇している。これら歯周組織由来の炎症性サイトカインは血行性に全身に波及する可能性がある。よって、歯周組織の炎症が、たとえ血液脳関門というバリアーがあっても、直接的に脳内に波及し、アルツハイマー病の病態を増悪させる可能性はあるのだ。なぜなら、炎症性サイトカインは血液脳関門ンシステムを破たんさせることが出来るからである。

　また、種々の細菌がアルツハイマー病の脳から検出されることが報告されている。口腔内スピロヘータであるoral treponeme speciesがアルツハイマー病患者の脳で発見されている。また、Aggregatibacter actinomycetemcomitans　が脳の膿瘍形成にかかわることが報告されている。さらに、Fusobacterium　nucleatumや Prevotella intermediaの抗体価がアルツハイマー病患者の血清で上昇している。そのうえ、驚いたことに、アルツハイマー病で死亡した患者の剖検脳組織において、Porphyromonas gingivalisが高頻度に検出されている。このことは、歯周病菌のうち、Porphyromonas gingivalisが選択的に脳実質に潜入できることを示している。

　こうした、歯周炎由来の炎症性サイトカイン、および歯周病細菌あるいはその毒素が、脳まで到達可能である事実が知られているが、それらがアルツハイマー病につながるセオリーとして、以下のようなストーリーが考えられている。

　「口腔内の歯周病原細菌や毒素が血行性に脳に移行する。血液中の炎症性メディエーターの上昇や脳血管の老化、あるいは細菌毒素の直接的作用によって血管炎症が生じ、血液脳関門の透過性が更新する。その結果、脳実質へ移行した細菌や毒素はアミロイドβやタウと協働してしてミクログリアを活性化し、脳に自然免疫応答を惹起するとともに、神経細胞を障害する。このような神経炎症や神経細胞・組織変性の慢性化が、アルツハイマー病の病態を増悪している可能性がある。（1）」

　というわけで、アルツハイマー病の発症原因に関して、炎症性サイトカインを巻き込んだ分子レベルの解明が完全に行われていない現在にあって、この程度のメカニズムが推測されている状況にある。

参考文献：（1）日本歯周病学会編. 歯周病と全身の健康.　医歯薬出版. 2015

　アルツハイマー病の病理学的特徴はアミロイドβの沈着と過剰にリン酸化されたタウタンパク質の沈着による神経変性だ。そして、正常細胞が産生するアミロイドβとアルツハイマー病で見られるそれはアミノ酸の数が変異しており、アミロイドβの前駆タンパクAPPを切り出すγセクレターゼと呼ばれる酵素の遺伝子レベルの変異がこの現象をもたらしている。家族性にみられる家族性アルツハイマー病が存在するように、疾患の原因の一部は遺伝子であることに間違いないが、それ以外に環境や生活習慣も原因になりえる多因子疾患と考えられている。

　ところで、アルツハイマー病の病態に関与する因子の別の切り口からの研究により、神経炎症がアルツハイマー病の成因に関与している可能性があることが報告されており、注目されている。アルツハイマー病やパーキンソン病の様な神経変性疾患では、神経免疫システムの異常による慢性炎症状態のために、脳内のマクロファージであるミクログリアからの炎症性サイトカインやフリーラジカルの産生が更新している。IFRγやTNFαなどの炎症性サイトカインやフリーラジカルはそれ自体が神経細胞への組織障害性を有していて、気分脳障害に認められるシナプス病変、神経新生抑制、白質病変などの組織学的変化をもたらす可能性がある。また、炎症性サイトカインはセロトニンの合成系に影響を与え、セロトニン産生の減少を起こすことも知られている。これは、アルツハイマー病の初期にうつ状態を合併することが多いという事実と一致する。

参考文献：門司　晃.　精神疾患の神経炎症仮説. 精神経誌.Vol.114. No.2  2012.

　アルツハイマー病（AD）は、老人性認知症の中でもとりわけ患者数が多いもので、2025年には患者数が325万人になると予想され、その予防と治療法の確立は超高齢社会に突入した我が国が切望するものである（１）。

　ADは、大脳を中心とする広汎な神経細胞脱落とともに、老人斑（senile plaque）と神経原線維変化（neurofibrillary change）の2種類の蓄積物の出現を特徴とする。その発症メカニズムは次第に明らかにされてきている。これまで、ADは、脳にアミロイドβというタンパク質がたまる現象が先行し、やがてタウタンパク質が糸くずのように集まり、脳の神経細胞が変性したり脱落したりして、脳が萎縮することがすでにわかっていた。さらに最近、アミロイドβの前駆体タンパク質APPが、γセクレターゼという酵素で分解されてできること、正常細胞が多く作るアミロイドβはアミノ酸が40個つながったものであるのに対し、AD患者の脳にたまったアミロイドβはアミノ酸が42個つながった（アミロイドβ42）ものであることが発見された。このアミロイドβ42は脳の中で固まりやすく、次に述べるタウタンパク質の蓄積を促すなど発症に重要な役割を果足すと考えられた(2)。さらに最近ではアミノ酸が43個つながったアミロイドβ43が見つかっており、アミロイドβ42を上回る神経毒性を持つことが分かってきた。出生時から生理的に産生されるアミロイドβ40やアミロイドβ42と違い、加齢依存的に産生されるアミロイドβ43がADのマーカーになる可能性が示唆されている（3）。

　さて、このようなアミロイドβはADの病理学的所見を特徴づける一つであるが、もう一つのADの病理を特徴づけるものがタウタンパク質である。そして、ADの脳においては、過剰にリン酸化されたタウタンパク質が多く存在することが分かっている。このタウタンパク質は自己重合した形で蓄積され、神経原線維の変性を引き起こしている。しかし、そのメカニズムの詳細は不明であり、このタウタンパク質の重合のメカニズムの解明は、病態を抑制する方法の開発につながると期待されている。

タウ蛋白質：神経軸索内に存在する分子量5万の微小管結合タンパク。微小管の重合を促進したり、安定化したりする。

参考文献：

（1）東京大学HP:http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/feature-stories/aiming-for-a-future-without-tangles/

（2）岩坪　威.アルツハイマー病の分子病態と根本治療.精神経誌.113.No.6. 2011.

（3）斎藤貴志.アミロイドβ43によるアルツハイマー病の病態発症・促進機構.　生化学.Vol.85.No.7. 543-552.2013.

　前にも書いたが、今の自分が一番欲しいものは時間だ。まだまだやれていないことが多く残っているので、死ぬまでにそれらを全部達成したいと考えているわけだが、残り時間が多ければ多いほど、その可能性は高まる。したがって、老化は敵なのだ。健康寿命の延伸が自分のテーマなので、その方面に関心がある人が興味を持ってもらえると、ブログの書きがいがあるというものだ。というわけで、今日のテーマは、抗老化ホルモンだ。

　「老化」はあらゆる成人病に共通の危険因子だ。したがって、老化そのものを抑制・遅延することが、あらゆる成人病に対する最も有効な予防策であることに間違いはない。今日紹介する研究グループは老化を抑制するホルモン（抗老化ホルモン）の存在を2005年に世界で初めて証明し、老化のメカニズムの解明に貢献しているので紹介したい。

 その抗老化ホルモンの名はクロトー、発見者は、2005年当時、テキサス大学サウスウェスタンメディカルセンターの助教授、現在、　自治医大分子病態治療研究センター　抗加齢医学研究部　黒尾　誠教授だ。

　同教授の研究室のHPによれば、クロトーは3つのホルモン（FGF19、FGF21、FGF23）（FGFは線維芽細胞増殖因子）の受容体として機能し、リン、カルシウム、糖、脂質、胆汁酸、ビタミンDなどの代謝を正常に維持するのに必須の内分泌系を構成していることが明らかにされている。さらに最近、これらKlotho-FGF内分泌系の適応と破綻が、慢性腎臓病、糖尿病、癌、心肥大、動脈硬化など、加齢と共に急増する疾患で普遍的に見られる病態であるばかりでなく、老化そのものを加速したり減速したりすることも分かってきているという（１）。

　とはいえ、クロトー遺伝子がコードする蛋白の抗老化作用の詳細は未だ不明だ。不明ではあるが、老化を早めたり、遅くしたりする遺伝子が存在することは事実である。そして、これは自分の考えだが、遺伝子の発現のスイッチをオン・オフするのは多くの要因が関与しており、遺伝子を持っているから抗老化作用が必ず発現するものではないことは、他の遺伝子の発現メカニズムから類推できる。

　ということはだよう、未だ知られていない要因によって、人は早く老化したり、ゆっくり老化したりしていると考えられる、っちゅうことだわな。そして、その未だ知られていない要因は、おそらく自助努力で制御可能なものが含まれているような気がするのだ。直観だが。

　これからの時代は、各人の知的探求心によって寿命を自己コントロールできる時代になるような気がする。面白い時代になってきたものだ。だから、もっともっと、情報を取得せにゃならん。そして、良い情報は仮説であろうとも実践すること。それは、実験的人生であり、とてもわくわくする人生であると思う。

（１）自治医科大学HP　http://www.jichi.ac.jp/laboratory/molecula/genome/

　今日は、朝から時間と戦っている。このブログ原稿も時間との戦いの中で書いている。そんな戦闘モードのなかでも、切れ端の時間が15分ほどあったので、S.スマイルズ著「自助論」を読んだ。このところ、カバンの中に入れて持ち歩いているからだ。

   これまで何度も読み返しているが、隙間時間の読書にはぴったりだ。どこから読んでもためになることが書いてあるとわかっているので、ぱっとページをめくったら、冒頭のタイトルの章が開かれた。今日、目にした文章もとても良いので、ブログに記すことにした。以下引用。

「どんなビジネスにも、それを効率よく運営するのに欠かせない原則が六つある。それは、注意力、勤勉、正確さ、手際の良さ、時間厳守、そして迅速さである。この六つの原則は、一見つまらないことのようにも思えるが実際は、人間が世の役に立ち幸福や繁栄を得るにはきわめて大切な意味をもっている。この六点は、たしかにささいなことがらだが、人間の生活は元来、比較的ささいなことがらから成り立っているものなのだ。ちょっとした行動の繰り返しによって人間の全人格は形成され、国家の性格も決定される。堕落した人間や衰退した国家には、必ずといってよいほど、ささいなことがらを無視してきた形跡が認められる。」引用ここまで。

　とても良い文章だ。シンプルだが、この6つを毎日実行することで、365日は好転する。ときどき、ではだめで毎日実行すること。毎日だ。そうすれば、確かに人生は自分の手で開かれると思う。

参考文献：S.スマイルズ著(竹内　均訳). 自助論. 三笠書房.東京.2002. 

　骨格筋にストレッチ刺激が加わると、細胞外マトリックスに機械的刺激が伝わってくる。この力がインテグリンサブユニットを結びつけ、活性化することで、その下流のMAPキナーゼを介した情報伝達分子カスケードを活性化し、遺伝子発現していると考えられている。

　ストレッチの刺激により筋肥大が起るもう一つのメカニズムに成長因子の存在がある。成長ホルモンや成長因子は、一般的には血液を介して全身に作用すると考えられているが、筋肥大という現象においては全身ホルモンではなく、局所で産生される局所ホルモン（この場合は筋細胞自身や周辺に存在する細胞から分泌されるホルモン）の作用で局所の筋肥大が起る、と考えられている。

　骨格筋においては、インシュリン様成長因子（insulin-like growth factor;IGF), 線維芽細胞成長因子（fibroblast growth factor;FGF)が筋細胞の成長、肥大と密接な関連をもつと考えられている。機械的ストレッチは、IGFやFGFの分泌を促すことが報告されており、ストレッチ刺激でこれら成長因子の自己分泌（autocrine),傍分泌（paracrine）が起り、筋の成長、肥大が促されるのだ。

　これまで、自分はストレッチの意義がもうひとつわかっていなかった。例えばヨガなどで普段取らないようなポーズを取ることで、体幹の筋肉を鍛えると同時に大きなストレッチ効果が筋肉に加わっているはずだが、なぜそれが健康によいのかはっきり説明できなかった。筋肉を収縮させて発達させることは苦痛を伴うが、筋肉を伸ばすことは気持ちよい。気持ちはよいが、ストレッチの効果は、例えば関節可動域の増加とか、けがの防止とか程度で、科学的に筋肉にもたらす生体にとって有利な効果を説明できなかった。しかし、今回のリサーチで、ストレッチは筋トレ同様に、筋肉に発達効果をもたらすことがわかってうれしい。

　考えてみると、筋肉を収縮させることは、同時に近隣の筋肉を伸展させることでもある。人間の体はそういう構造になっている。ある筋肉を収縮させてトレーニングすることで、その筋肉の収縮は隣接する筋肉の伸展、つまりストレッチを行っていることに他ならないことに気付く。であるならば、ストレッチで筋肥大が起る減少は、筋収縮で筋肥大が起る現象となんら矛盾しないことがわかる。

　筋肉を伸ばす意義がはっきりわかってうれしい。しかも、ストレッチによる筋肥大は、従来効果がないと考えられていた自己収縮を伴わないもの、つまり第三者が体を引き伸ばしても筋肥大効果が出現するところが素晴らしい発見だ。これって、人の情けっていうか、弱っている人を第三者が助けることに絶大な意義があることを、はっきりとした科学的な根拠をもって示していることじゃん！自己訓練できる人はおおいにすべし。弱って自己訓練できなくなっている人は、専門家によるリハビリを大いに受けるべし。リハビリテーション医療の価値、そして人を愛することの価値を科学的に表現した文献に出会えてよかった。

参考文献：池田　聡、他. 分子生物学的観点から見たストレッチと筋肉増強. 総合リハ.30巻.11号.1065-1068.2002

　筋肥大を得るために筋肉トレーニングを行うと、その主な効果はトレーニングを受けた筋に起こって来る。この現象を説明するために、支配神経からの神経栄養因子などが考えられていたが、近年、筋細胞自体に機械的刺激受容体が存在することがわかってきた。伸展可能なシリコン培地に骨格筋細胞を培養し、シリコンに機械的刺激を加えて筋細胞を培地ごと伸展させると、筋細胞が肥大することが認められたのだ。この事実により、筋細胞はストレッチ刺激により肥大を生じることが証明された。in vivoの実験においても、ニワトリの広背筋で、他動運動（＝第三者や機械により行われる運動）により、筋線維の断面積増加、筋線維数増加、筋構成たんぱくの合成の増加が確認された。さらに、他動的に骨格筋をストレッチすることでも、DNAの転写が促進される。すなわち、筋のストレッチで、細胞の活性化を示すc-fosやc-junの発現、筋構成たんぱくのミオシンやアクチンの遺伝子発現が認められることが明らかとなった。

　その後、筋細胞にはストレッチ刺激を感知し、細胞内に情報を伝達し、細胞構成たんぱくの合成を促進することより細胞を肥大化させるシステムが存在することが明らかとなった。そして、筋細胞にストレッチ刺激が加わった場合、その機械的刺激を感知するストレッチ受容体が筋細胞で見つかっている。

　そのストレッチ受容体がインテグリンである。インテグリンは、細胞表面にある2量体たんぱくで、当初、細胞接着に関与する因子として同定されたが、近年、ストレッチ刺激の主な受容体であることが判明している。

参考文献：池田　聡、他. 分子生物学的観点から見たストレッチと筋肉増強. 総合リハ.30巻.11号.1065-1068.2002

　昨日に続き、今日のテーマもストレッチだ。これまで、自分はストレッチの意義がもうひとつ解っていなかったんだが、昨日の「ストレッチは筋肉の血流を増加させる」という話はガッテン、ガッテンだった。そこで、さらにストレッチの効果について、踏み込んで調べてみた。その結果、ストレッチにも筋肥大を起こす効果があることが分かった。

  骨格筋は横紋筋線維の集合体で、その内部のミオシンフィラメントとアクチンフィラメントが神経からの刺激により誘発された化学反応でスライディングすることで筋収縮が起こる。筋肥大とは、このミオシンやアクチンなどの収縮装置を構成する蛋白やエネルギー産生、代謝に関するすべての蛋白増加に他ならない。これらの蛋白はアミノ酸が多数結合したもので、その設計図はDNAに書き込まれている。そして、その情報が読み取られ、mRNAに転写され、さらに翻訳されることでタンパクが造られる。筋力増強トレーニングにより筋肥大が生じるということは、筋細胞の中でこのような遺伝子の転写と翻訳が起っていることに他ならない。

　ところで、筋肥大を起こすトレーニングとは、等張性筋収縮であれ（関節を動かす運動における筋肉の収縮）、等尺性筋収縮であれ（関節を動かさない運動における筋肉の収縮）、筋肉を収縮させることでしか、その効果が得られないと思っていた。しかし、これは認識不足だった。ストレッチによっても筋肥大が起るのだ。

　その理由は、じつは筋収縮により筋肥大が起るメカニズムと共通のメカニズムによる。

参考文献：池田　聡、他. 分子生物学的観点から見たストレッチと筋肉増強. 総合リハ.30巻.11号.1065-1068.2002

　今日、NHKの「ためしてガッテン」を見ていたら、大腿やふくらはぎ、くるぶしなどをストレッチすると、下腿の動脈の血流量が増加し、体温が上昇するという内容が紹介されていた。ストレッチのもたらす効果については、以前から興味を持っていたので調べてみた。

　筋肉をストレッチすることは、中を走っている血管も伸展することになり、血行動態に変化をもたらすようだ。腓腹筋に対するストレッチ効果が膝窩動脈の血流速度を上昇させ、筋血流量を一時的に増加させる可能性があることが報告されている（１）。

　この報告によると、ストレッチング前後で、血管径は変わらないが、血流速度がストレッチング後に上昇するという。そのメカニズムとして、対象となる筋は、伸展刺激や筋組織の血管に対する圧迫刺激などの機械的刺激により、一酸化窒素が放出されることで、一時的に血管が拡張し、血行動態が影響を受けることが考えられるという。

　著者の言うように、「超高齢社会における健康寿命の観点から考えると、ストレッチングをひとつのツールとしたホームエキササイズの導入は、健康寿命に大きく貢献する可能性がある」と思える。筋肉に血流を送り込めるなんて、素晴らしいじゃないですか！筋肉では抗老作用を含む全身の器官に好影響を及ぼすホルモン様物質マイオカインが作られることが明らかとなった今、安全なエクササイズで筋肉に血流を多く送りこめることは、必ずマイオカインの活発な産生につながるだろう。だから、ストレッチは体の若返りに効くはずだ！今日から、筋トレと同時に必ずストレッチも行い、体の筋肉を伸ばしまくることにしよう。

参考文献(1)：中村　浩一、他.　超音波パルスドプラによるストレッチング効果の血行動態解析. Japanese Journal of Health Promotion and Physical Therapy. Vol.6,No.3,123-126.2016.

　　先日、歯科衛生士の業務について書いたが、今日はその歴史的変遷から、歯科衛生士の今後の可能性について考えたい。以下、文献（１）より引用

1948年に歯科衛生士法が制定され、歯科衛生士の業務は「歯科予防処置」と定められた。その後、1955年に「歯科診療jの補助」、1989年に「歯科保健指導」の業務が追加された。「歯科予防処置」「歯科診療の補助」「歯科保健指導」の3つの業務を、歯科衛生士の３大業務という。2014年には、いわゆる医療介護総合確保推進法が公布され、歯科衛生士法も一部改正された。主な改正点は、「歯科医師の直接の指導の下に」という条文から「直接」の語が外されたことである。ここに、歯科衛生士が他職種連携のなかで主体的役割を果たせる状況が確保された。

　引用ここまで。

　ここで重要なことは、2014年に歯科衛生士の業務が「歯科医師の直接の指導の下に」から「歯科医師の指導のもとに」に置き換わったことだ。これは、歯科衛生が業務ににつく場合、歯科医師が必ずしもそばに立って指導する必要がないということである。歯科医師の指導は仰がなければならないが歯科医師により信頼に足ると判断された歯科衛生士は、主体的に患者に接してよい、ということだ。

　これは、歯科衛生士の可能性が、今後、さらに拡大することを予想させる。地域包括ケアにおける歯科衛生士の約割りは、一層拡大するだろう。

　と、同時に忘れてならないのは、歯科衛生士の業務は「歯科医師の指導の下」に行われるものであることだ。これは、歯科衛生士は歯科医師のパートナーではなく、歯科医師の管理下に活動を行う存在である、という点だ。一方が他方を管理している関係にある時、両者はパートナーではない。あくまで、歯科医師から委託された仕事の遂行者なのだ。

参考文献：（１）深井穫博,他. 保険・医療・介護・福祉をつなぐための歯科からの提言.the Quintessence. Vol.35 No.9. 84-94.2016