院長ブログ

　歯周病が、炎症を本質的な病態とする全身的疾患に影響を及ぼすことは、コンセンサスが得られている。そのロジックは、炎症という現象はメディエーターと呼ばれる分子の生化学反応の連鎖で発現するが、その炎症のメディエーター分子は部位に特異性はなく、どこの部位の炎症にも共通するもので、歯周病は炎症であり、重度の歯周炎は炎症のメディエーターを多量に産生するはずだから、それは血流に運ばれて口腔以外の他の部位の炎症の進展に影響を及ぼしうる、というものである。

　さて、歯周病は虚血性心疾患の発症と進行に影響を及ぼすか？という設問に対する答えであるが、現時点では、歯周病と虚血性心疾患の発症と進行との関連性についての十分なコンセンサスは得られていない。Bahekarらの2009年のメタ解析を行った論文では、歯周病は虚血性心疾患の発症率の上昇と関連すること（Relative Risk=1.14、95％CI；1.07～1.21）、歯周病患者において歯周病を有しないものと比較して、虚血性心疾患に罹患している者の割合が有意に高いこと（オッズ比＝1.59、95％CI;1.33～1.91）が報告されている。

　また、本邦における大規模な調査がSenbaらによって行われているが、歯周病を有するものは、有しない者と比較して冠動脈性心疾患に罹患している割合が有意に高いこと（男性　オッズ比＝1.51,95％CI;0.90~2.52, 女性　オッズ比＝1.48、95％CI;0.95~2.32）が報告されている。

　その一方、米国心臓協会は1950年から2011年までに出版された両疾患の関連性を報告する約500本の論文を比較検討したシステマティックレビューを発表し、歯周病が虚血性心疾患の発症や進行に影響を及ぼす十分なエビデンスがないことを報告している。

　歯周病が短期的には全身の炎症状態と血管内皮細胞の機能に影響を与えることはコンセンサスが得られているので、理論上は歯周病が虚血性心疾患の発症に影響を与えてもおかしくはないのだが、米国心臓協会のシステマティックレビューの結論ではそうはなっておらず、残念だ。これは取り上げた論文の研究デザインの問題であり、今後の大規模な疫学研究の際には、歯周病の疾患定義の統一と、疫学研究における客観的臨床パラメーターの選定、標準化された治療プロトコールに基づいたさらなる介入研究が必要と考えられている。さらに、今後、長期的な観察研究が望まれる。

参考文献：

１　特定非営利活動法人　日本歯周病学会編. 歯周病と全身の健康..医歯薬出版. 東京. 2016.　

　動脈硬化は老化と密接な関係があるので、今日のテーマは「動脈硬化」だ。

　動脈硬化の発生・進展に関する概念は、歴史的に変遷しており、古典的炎症説、脂質沈着説、血栓原説、平滑筋増生説を経て、今日ではほぼ「炎症説」に集約されているようだ。

　大動脈の動脈硬化には粥状硬化症と加齢性中膜変性硬化症が関連している。そして、人の粥状動脈硬化の早期病変は、内膜肥厚と脂質沈着ならびにマクロファージ浸潤に特徴づけられる。ここで、動脈内膜内の脂質沈着とマクロファージ浸潤はどちらが先か？という疑問が起るが、この点に関しては、脂質沈着はマクロファージ浸潤に先行して肥厚内膜深部に発生することが明らかとなっている。この部分が重要で、早期の細胞外沈着脂質が血管壁における炎症発生の引き金となると考えられている（沈着反応説）。

　次に、早期動脈硬化病変でのマクロファージの主な浸潤経路は、内膜表層からと考えられている。すなわち、脂質沈着部位の平滑筋細胞にＭＣＰ－１（monocyte chemotactic protein-1 ）の発現を認めること、沈着脂質の多くは酸化脂質であることから、酸化ストレスによる平滑筋細胞からのMCP-1の発現が単球・マクロファージの内膜内への細胞浸潤を引き起こしていると考えられる。

　さらに、栄養供給により粥腫が形成→粥腫への白血球動員による炎症促進→透過性亢進・出血による粥腫内凝固亢進と炎症促進→新生血管の血栓形成、壊死コアの拡大のプロセスを経て、粥腫の形成が進行する。そして、粥腫は血管新生、菲薄な線維性被膜、豊富な脂質（コレステロールエステル）、偏心性粥腫の形成というプロセスを経て破たんへと向かう。

　ここまでのところを整理すると、

１　動脈硬化は、内膜への脂質沈着から開始される。

２　続いて、内膜内にマクロファージが浸潤する。

３　さらに粥腫が形成されるが、このプロセスの本態は、「炎症と修復」である。

　結論として、動脈硬化という現象は炎症反応として捉えるべき病態ということだ。

参考文献：

(1)居石克夫,中島　豊.動脈硬化症の成り立ち：「沈着反応説」と「炎症説」.CARDIAC PRACTICE.Vol.19 No.3 23-27.2008.

(2)中嶋絢子,植田初江. 動脈硬化の病理学 糖尿病の大血管病変をミクロで見ると. 糖尿病診療マスター.Vol.14 No.3 187-193. 2016.

　堀江氏は「仕事を好きになる方法について」、極めてマトを得たことをいっている。これもためになるので、以下引用。

　『仕事でも勉強でも、あるいは趣味の分野でも、人が物事を好きになっていくプロセスはいつも同じだ。

　人はなにかに「没頭」することができたとき、その対象を好きになることができる。スーパーマリオに没頭する小学生は、ゲームを好きになっていく。読書に没頭する大学生は本を好きになっていく。そして営業に没頭する営業マンは、仕事が好きになる。

　ここで大切なのは順番だ。

　人は「仕事が好きだから、営業に没頭する」のではない。順番は逆で、「営業に没頭したから、仕事が好きになる」のだ。

　心の中に「好き」の感情が芽生えてくる前には、必ず「没頭」という忘我がある。- - - - - - - - 

  つまり、仕事が嫌いだといっている人は、ただの経験不足なのだ。仕事に没頭した経験がない、無我夢中になったことがない、そこまでのめり込んことがない、それだけの話なのである。もちろん、仕事や勉強はそう簡単に没頭できるものではない。- - - - - - - 

 　じゃあ、どうすれば没頭することができるのか？僕の経験から言えるのは、「自分の手でルールをつくること」である。受験勉強を例に考えよう。前述のとおり、僕は東大の英語対策にあたって、ひたすら英単語をマスターしていく道を選んだ。文法なんかは後回しにして、例文も含めて単語帳一冊を丸々暗記していった。もしもこれが英語教師から「この単語帳を全部暗記しろ」と命令されたものだったら、「上段じゃねーよ」「そんなので受かるわけねーだろ」と反発していたと思う。しかし、自分で作ったルール、自分で立てたプランだったら、納得感をもって取り組むことが出来るし、やらざるを得ない。受動的な「やらされる勉強」ではなく、能動的な「やる勉強」になるのだ。- - - - - - - -

　ルール作りのポイントは、とにかく「遠くを見ないこと」に尽きる。

　受験の場合にも、たとえば東大合格といった「将来の大目標」を意識し続けるのではなく、まずは「1日2ページ」というノルマを自分に課し、来る日も来る日も「今日の目標」を達成することだけを考える。

　人は本質的に怠け者だ。長期的で大きな目標を掲げると、迷いや気のゆるみが生じて、うまく没頭できなくなる。そこで、「今日という1日」にギリギリ達成可能なレベルの目標を掲げ、今日の目標に向かって猛ダッシュしていくのである。』引用ここまで。

　ここまでのところ、全く同感だ。自分は、まだ成功を手にしていないし、堀江氏もまた同様だろう。しかし、彼はかつて頂点に立った実績を持っているので、その成功ノウハウは聞く耳を傾けるに値する。そして、いまのところ、彼の言うところはまったく正しいと思う。自分も同じことに気付いて、同様のアプローチを毎日展開中だ。

　若くして一度は頂点に上り詰めた堀江氏も今や40歳台に達し、自分も彼より少し年上だけれど、両者とも気は若い。大丈夫だ、二人の未来は明るい。自分は全身全霊、全エネルギーを仕事に投入できる精神の用意があるし、堀江氏の精神も10代、20代のように若い。いろいろな経験を積んだ僕の今のマインドは、大学を卒業した直後の20歳代に戻っている。なぜだかわからないが、自分はまだまだ上昇していきそうな気がしている。それはたぶん、堀江氏と共通のマインドを持っているからだろう。その共通のマインドとは、「仕事が自分の人生を創る」という信念だ。仕事に没頭することで人生は開けるのだ。

　ふたたび、堀江氏の言葉を引用しよう。

　堀江氏は言う。『僕には確信がある。どんなにたくさん勉強したところで、どんなにたくさんの本を読んだところで、人は変わらない。自分を変え、周囲を動かし、自由を手に入れるための唯一の手段、それは「働くこと」なのだ。』

参考図書：堀江貴文. ゼロ. ダイヤモンド社.東京.2013

 　 堀江貴文氏の「ゼロ」に感銘をうけたので、きょうも同じテーマだ。タイトルの「ゼロ」は、文字どおり、会社も、仕事も、お金も、社会的信用も、すべて失った堀江氏の心身ともにまっさらな状態を意味している。そして、自分の原点を確認するように、再出発にあたっての心境のホンネの部分を本気で語っているので、それがこころにビシビシ伝わってくる。その再出発は「働くこと」で開始され、「働くこと」が人生の意味であり、「働くこと」で人生が創られる、というメッセージを自分はこの本から感じ取った。そして、働くことに対する堀江氏の考え方に対して、自分も全く同意見だ。

　とてもよい内容なので、ここから引用。

『その後、長野刑務所に移送されてからは、介護衛生係という仕事に就くことなった。高齢受刑者や身障受刑者らの世話をする、介護士みたいな仕事だ。お風呂の補助からおむつの世話まで、さらには掃除、洗濯、散髪、ひげ剃りなど、なんでもやった。もちろん、積極的に「やりたい仕事」ではない。それでも、高齢受刑者の体を上げるときのコツをつかんだり、バリカンを使った散髪のテクニックを覚えていくこと、自分の成長を実感することは、楽しいものだった。

　だから僕は、自分が経営者でなかったとしても、たとえば経理部の新入社員だったとしても、その仕事に「やりがい」を見だす自信がある。経理部に配属されたとしたら、より効率的な経理決算システムをつくったり、入力時間を半分で終わらせる工夫をしたりと、どんどん前のめりになって仕事をつくりだしていくだろう。そうやって自らの手でつくり出した仕事は、楽しいに決まっている。

覚えておこう。やりがいとは、業種や職種によって規定されるものではない。そして、「仕事をつくる」とは、なにも新規事業を起ち上げることだけをさすのではない。能動的に取り組むプロセス自体が「仕事をつくる」ことなのだ。

すべては仕事に対する取り組み方の問題であり、やりがいをつくるのも自分なら、やりがいを失うのも自分だ。どんな仕事も楽しく出来るのである。』

引用ここまで。

　ここに理想の仕事観がある。そうなのだ。仕事を創意工夫の対象としたとき、とても楽しいものになるのだ。全く同感だ。ここまで見事に仕事観を表現した文章は目にしたことがない。だから、「ゼロ」を当院の推薦図書としたい。現在のスタッフよ、そして将来のスタッフよ、「ゼロ」を読むべし！

参考図書：堀江貴文. ゼロ. ダイヤモンド社.東京.2013

　堀江貴文氏の「ゼロ」を新幹線の中で読んだが、これはまさしく良書だ。かなり以前に、ホリエモンの「稼ぐが勝ち」という本を読んだが、今回のほうがずっといい。何がいいのかというと、自分を含めて、すべての働く人間にとって必要なものは、「何のために働くのか」という問いかけに対する答えなのだが、それを「仕事観」と呼ぶとすると、ここには理想的な「仕事観」が見事に書かれているのだ。以下引用。

　『僕が最初に与えられた仕事は、無地の紙袋をひたすら折っていく作業だった。長野刑務所への移送が決まる前、東京拘置所に身柄を置かれた翌日のことである。

　与えられたノルマは1日50個。担当者から折り方のレクチャーを受け、早速作業を開始する。ところが、意外にこれがむずかしい。当初は「たったの50個？」と思っていたのに、時間内にノルマを達成するのもギリギリだった。いくら不慣れな作業だとはいえ、くやしすぎる結果だ。

　どうすればもっと早く、うまく折ることができるのか？レクチャーされた折り方、手順にはどんなムダがあるのか？折り目を付けるとき、紙袋の角度を変えてはどうか----？

　担当者から教えてもらった手順をゼロベースで見直し、自分なりに創意工夫を凝らしていった。その結果、3日後には79個折ることができた。初日の1.5倍を上回るペースだ。単純に楽しいし、うれしい。

　仕事の喜びとはこういうところからはじまる。もしもこれが、マニュアル通りの折り方で50枚のノルマをこなすだけだったら、楽しいことなどひとつもなかっただろう。いわゆる「与えられた仕事」だ。

　しかし、マニュアル（前例）どおりにこなすのでなく、もっとうまくできる方法はないかと自分の頭で考える。仮説を立て、実践し、試行錯誤を繰り返す。そんな能動的なプロセスの中で、与えられた仕事は「つくり出す仕事」に変わっていくのだ。仕事とは、誰かに与えられるものでない。紙袋折のような単純作業でさえ、自らの手で作っていくものなのである。』

　引用ここまで。

　仕事に対する取り組み方のあるべき姿が、見事に表現されていると思う。

参考図書：堀江貴文. ゼロ. ダイヤモンド社.東京.2013

　先週の金曜日の夜、「下剋上受験」というテレビドラマを見ていたら、「エビングハウスの忘却曲線」というのが出てきた。番組では、人間の記憶量の時間経過を示し、人間は忘れる動物だから定期的復習が大事だと説明されていた。

　自分もよくものを忘れる方なので、定期的復習を習慣化することは良いことだと思う。と、いうか、今のところ、ほとんど復習することがないので、この良い情報は早速取り入れたい。新しい知識を定着させたければ、とにかく復習することにしよう。復習せずに、記憶の悪さを嘆いていても仕方がないと思う。

　その復習するときに、記憶にとどめたい対象がさっと手元に出てくるかどうかが勝敗の分かれ目だろう。紙媒体のメモ程度ではすぐなくしてしまうにきまっている。ノートでもまだ頼りない。だから、絶対になくさないもの、大切にして身につけているか、常に持ち歩いているものの中に記録しておくのが良いと思う。

　それはノートPCかスマホだろう。特にスマホはほとんど身につけているし、なくす確率は相当低い。だから、その中に忘れたくない知識、あるいは目標みたいなものを書いて持ち歩くのだ。

　きょうは、TVから得た情報で上記のようなことを考えた。

  Sirt1のターゲットが、どの臓器のどの分子に作用しているかは興味深いが、それは現在も盛んに研究が行われているので、別の機会にまとめよう。もう一つの興味深いポイントは、どういう環境下でSirt1が活性化されるのか、という点だ。

 カロリー制限に加えて、それに類似した各種ストレスとSirt1との関係もわかってきている（１）。

　まず、低酸素状態になるとSirt1は活躍する。低酸素状態になると,HIFs(hypoxia-inducible factors)という分子がSirt1により脱アセチル化され、その活性をいちじるしく上昇させる。このHIFsはSod2（Superoxide dismutase2）、VegfA(Vascular endothelial growth factor)、Epo(erythropoietin)の発現を上げ、ストレスに対する抵抗性を細胞に与える。

　次に、運動刺激により、細胞内のAMP/ATP比が上昇し、AMPKが活性化され、それに伴ってSirt1も活性化される。Sirt1はリン酸化PGC-1αを直接脱アセチル化することでその活性を更に上昇させる。

　さらに、温熱刺激によっても、Sirt1は活躍する。温熱刺激により、Sirt１はHSF-1（Heat shock factor 1）という分子に直接結合し、脱アセチル化を行い、HSF-1の転写活性を上昇させる。結果として、Hsp（Heat shock protein）と呼ばれる痛んだ細胞を修復する蛋白の産生を上昇させる。

　ここで、体を低酸素状態にする方法はわからないが、残りの二つの条件は自分で管理できる。つまり、しっかり運動したり、熱めのお湯に入浴したりすれば、Sirt1が活躍し始め、結果として老化が防げるのではないか、と考えるのだが。

　参考文献：（１）大田秀隆.長寿遺伝子Sirt1について.日本老年医学会雑誌.vol.47.No.1. 11-16.2010.

　願望を成就させるのに必要なものは、カミソリのように切れる頭脳ではなく、なにかを愚直にこつこつ毎日継続する根気と、どんな環境の変化にも心を折らないナタのような鈍なマインドである、という意見を聞いたことがあり、自分はこれを金言として採用している。そして、この金言を必要とするということは、まだ自分の本願を成就させていないことに他ならないのだが、それには時間が必要となる。あれもこれも出来ていないけど全部やりたい、というときに必要なのは時間だ。そのためには健康長寿だ。というわけで、今日のテーマは長寿遺伝子Sirt1でいこう。

　カロリー制限をすると、酵母や線虫、ショウジョウバエのような下等生物から哺乳類のような高等生物まで、普遍的に寿命がいちじるしく伸びることが確認されている。この現象に関与する分子は酵母や線虫など下等生物を使った実験系により同定されており、その中の一つにSir2がある。Sir2を欠損させると寿命が短縮し、過剰発現させると延長する。Sir2は下等生物から哺乳類に至るまで高度に保存されており、ヒストン脱アセチル酵素として機能する。このヒストンの脱アセチルというのは遺伝子の転写を調節するのに必要な機能だ。哺乳類では、7種類のsir2のホモログが存在し、Sirtuinファミリーとして知られ、Sirt1からSirt7まで7種類が同定されている。その中でもSirt1が酵母Sir2と最も類似しているものとして注目されている。

　Sirt1はNAD+依存性タンパク脱アセチル化酵素としての機能を持ち、生体内の様々なタンパク質と相互作用することにより、広汎な生理機能を制御しているものと考えられている。そして、その広汎な生理機能は老化というイベントと密接に関連している。具体的には、Sirt１のターゲットは核内転写因子としてのp53,Foxos(forkhead box o), NF-κβ（nuclear factor -kappa β）、PGC-1α（peroxisome proliferator - activated receptor gamma coactivator -1α）等の分子で、これらと相互作用し、細胞周期・細胞老化・アポトーシス・インスリン/IGF-1経路などを調節し、ストレス抵抗性や代謝に関与している。

参考文献：大田秀隆.長寿遺伝子Sirt1について.日本老年医学会雑誌.vol.47.No.1. 11-16.2010.

　今夜、テレビで、在宅の認知症患者の訪問診療をしている内科ドクターが紹介されていた。なんらかのわだかまりがあって、おそらくは認知力の低下を認めたくなくて病院には行かない患者を、逆に医師が出向いていって、定期的に様子をうかがうことで症状の進行を抑えることが出来る、医師にとってはやりがいのある医療である、という趣旨で放送されていたように思う。そこで今日のテーマは「訪問診療」だ。

　超高齢社会の医療のキーワードである「地域包括ケアシステム」という行政主導的な趣のある新医療システムにおいて、訪問診療は重視されている。しかし、今日はそういった政策的な面からの評価ではなく、個人的な立場から訪問診療に対する考えを書きたい。

　どんなことにもプラスとマイナスの面があると思うが、訪問診療もそうだろう。しかし、近い将来は訪問診療が開業歯科医院の仕事の一つのカテゴリーとして一般化することが明らかである以上、物事はポジティブにとらえたい。そこで訪問診療のプラスの面につき、考えてみたい。

　訪問診療の良い面のその一。白衣を着なくてもよいこと。これは素敵なことだ。人間対人間の対等のお付き合いができそうだ。白衣を着ることで、われわれは専門職としての歯科医師を演じている。病院においてはこれは当然の態度だが、一種の堅苦しさを創り出している。患者の自宅を訪問する際は私服で仕事をしてよいのではないかと思う。そうすることで、われわれは気さくにふるまえるし、患者さんも安心できるだろう。素顔で仕事ができることはよいことだ。

  訪問診療の良い面その二。診療に専念できること。訪問診療の時間は診療だけしていればよい、ということは実は精神面ですごくよい効果をもたらすのではないかと思う。というのは、医院で患者を待ち受けるにはそれなりの準備がいるのだ。消耗品程度の機材の準備だけならまだしも、医院の設備の整備や清潔に保つための清掃、医院を開けておくための水道光熱費、人を雇用するための労務管理、診療後の経理、あるいは、一般企業ほどではないにしても宣伝広告、マーケティングやプロモ―ション、患者さんを回すための時間管理、etc.医療活動を円滑に行うためには、結構準備が大変なのだ。その点、訪問診療って診療して、報酬は行政に請求すればよいだけ。マーケットを開拓する労苦や、その時間のため特別の人材を確保する必要はない。で、あれば、医療とは本来楽しいものなので、自院で待ち受けるよりも、出向いていく方が、仕事の内容がシンプルで研ぎ澄まされ、意外とストレスが少なく楽しく仕事できるかも、と期待するわけだ。

　訪問診療の良い面その三。採算を考えなくてもよいこと。赤ひげ的世界だ。正確にいえば報酬は所定の手続きを踏めば得られるので、無報酬ではないから赤ひげではない。なんといっても、仕事のやりがい、喜びを直接感じ取れるのが赤ひげの世界だが、採算度外視の医療など自院の待ち受け型ではさすがにちょっとできない。だから患家に出向いていくことで医療の原点を感じ取ることができそうだ。ボランティアではないが、意識の上ではそれに近い。儲けは考えなくてよい。

　以上、訪問診療についての現時点での感想を述べたが、実はまだ当院は訪問診療をやっていない。そろそろアクションを起こそうと思うので、お呼びがあれば、歯科衛生士を伴って口腔ケアあたりから始めればよいかと考えている。

　歯周病がアルツハイマー病の発症と関係する可能性があることに言及しよう。昨日、書いたように、アルツハイマー病患者の中枢神経では炎症反応が亢進していて、それがアルツハイマー病の病態形成に重要に関与していると考えられている。

　ところで、歯周病患者の歯周組織では炎症性サイトカインの産生亢進が認められるとともに、血中のCRP、TNF-α、IL-6等の炎症性サイトカインのレベルが上昇している。これら歯周組織由来の炎症性サイトカインは血行性に全身に波及する可能性がある。よって、歯周組織の炎症が、たとえ血液脳関門というバリアーがあっても、直接的に脳内に波及し、アルツハイマー病の病態を増悪させる可能性はあるのだ。なぜなら、炎症性サイトカインは血液脳関門ンシステムを破たんさせることが出来るからである。

　また、種々の細菌がアルツハイマー病の脳から検出されることが報告されている。口腔内スピロヘータであるoral treponeme speciesがアルツハイマー病患者の脳で発見されている。また、Aggregatibacter actinomycetemcomitans　が脳の膿瘍形成にかかわることが報告されている。さらに、Fusobacterium　nucleatumや Prevotella intermediaの抗体価がアルツハイマー病患者の血清で上昇している。そのうえ、驚いたことに、アルツハイマー病で死亡した患者の剖検脳組織において、Porphyromonas gingivalisが高頻度に検出されている。このことは、歯周病菌のうち、Porphyromonas gingivalisが選択的に脳実質に潜入できることを示している。

　こうした、歯周炎由来の炎症性サイトカイン、および歯周病細菌あるいはその毒素が、脳まで到達可能である事実が知られているが、それらがアルツハイマー病につながるセオリーとして、以下のようなストーリーが考えられている。

　「口腔内の歯周病原細菌や毒素が血行性に脳に移行する。血液中の炎症性メディエーターの上昇や脳血管の老化、あるいは細菌毒素の直接的作用によって血管炎症が生じ、血液脳関門の透過性が更新する。その結果、脳実質へ移行した細菌や毒素はアミロイドβやタウと協働してしてミクログリアを活性化し、脳に自然免疫応答を惹起するとともに、神経細胞を障害する。このような神経炎症や神経細胞・組織変性の慢性化が、アルツハイマー病の病態を増悪している可能性がある。（1）」

　というわけで、アルツハイマー病の発症原因に関して、炎症性サイトカインを巻き込んだ分子レベルの解明が完全に行われていない現在にあって、この程度のメカニズムが推測されている状況にある。

参考文献：（1）日本歯周病学会編. 歯周病と全身の健康.　医歯薬出版. 2015